1、背景介紹
阿爾茨海默?。ˋD）是最困難的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，因?yàn)闆]有有效的生物標(biāo)記物可以預(yù)測疾病進(jìn)展，也沒有治愈方法。目前，利用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）醫(yī)學(xué)成像技術(shù)可以觀察其病理學(xué)改變，利用腦脊液和血漿也可測定其關(guān)鍵蛋白含量，在臨床上已有一定應(yīng)用。然而，以上方法成本高、侵入性強(qiáng)，因此，找尋血液生物標(biāo)記物十分重要[1]。本文將介紹AD相關(guān)最新標(biāo)記物。
在過去的十年中，AD的血液生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)取得了加速的進(jìn)展，目的是提高生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的評估的可及性、便利性和簡單性。最初，對AD血液生物標(biāo)志物的研究主要集中在β淀粉樣蛋白病理生理學(xué)和神經(jīng)變性的標(biāo)志物上。然而，一個(gè)能提供AD具體證據(jù)的生物標(biāo)志物仍然是一個(gè)高度優(yōu)先事項(xiàng)。
由高度磷酸化的tau蛋白（p-tau）組成的神經(jīng)元纖維纏節(jié)（NFT）是阿爾茨海默?。ˋD）的標(biāo)志性病理特點(diǎn)之一。腦脊液（CSF）中的p-tau181已經(jīng)被認(rèn)為是NFT的標(biāo)志物，被用于支持臨床AD的診斷和輕度認(rèn)知障礙的預(yù)測。這激發(fā)了開發(fā)基于血液的p-tau生物標(biāo)志物的嘗試[2]。
2、Tau結(jié)構(gòu)和磷酸化
Tau蛋白由MAPT基因編碼，在成年人類大腦中有六種異構(gòu)體（長度從352到441個(gè)氨基酸不等）（一種較長的異構(gòu)體在周圍組織中占主導(dǎo)地位）。tau蛋白序列分為一個(gè)氨基末端區(qū)域、一個(gè)中間區(qū)域、一個(gè)微管結(jié)合區(qū)域和一個(gè)羧基末端。
由于選擇性剪接，N端區(qū)域在第45和103個(gè)氨基酸之間可以有0、1或2個(gè)插入點(diǎn)（分別產(chǎn)生0N、1N和2N tau）。微管結(jié)合區(qū)由三個(gè)或四個(gè)偽重復(fù)結(jié)構(gòu)域（R1-R4；圖1）組成。中間區(qū)域有幾個(gè)蘇氨酸和絲氨酸殘基，其被特定激酶磷酸化有生理和病理生理的影響。雖然磷酸化的tau有已知的生理功能，包括維持微管的組裝和穩(wěn)定，但超過特定閾值的磷酸化有病理生理的后果。在AD期間，大腦中磷酸化tau的某些部分會(huì)逐漸聚集成不溶性的絲狀沉積物，在神經(jīng)病理學(xué)和PET中可以檢測到。同時(shí)，一些可溶性的p-tau部分越來越多地分泌到CSF中，在那里可以檢測和量化，提供疾病狀態(tài)的間接證據(jù)。病理性tau可以在多個(gè)表位磷酸化，包括181、199、202、205、217、231、235和396個(gè)氨基酸[3]。
3、p-tau與AD分期
按照tau蛋白和p-tau蛋白可以將AD分為三個(gè)時(shí)期：淀粉樣蛋白出現(xiàn)期(Amyloid plaques initiated)，神經(jīng)異常出現(xiàn)期(Neuronal dyfunction begins)，神經(jīng)退行加速期（Neurogeneration accelerates）。在神經(jīng)退行加速期中不溶性的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）出現(xiàn)，且tau蛋白217的磷酸化在AD癥狀出現(xiàn)的21年前（-21EYO）就發(fā)生了，遠(yuǎn)早于NFT的出現(xiàn)[4]。
4、p-tau與AD的鑒別診斷
Thijssen等研究人員剛剛完成了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，表明血漿磷酸化tau蛋白181位點(diǎn)水平可以將AD與健康人群區(qū)分開來。研究人員在八個(gè)隊(duì)列中研究了血漿pTau181，包括362名個(gè)體，年齡分布在58至70歲之間，其中有健康對照組（HC），輕度認(rèn)知障礙組（MCI），AD組，和其他5種不同類型的額顳葉癡呆組。與HC相比，AD組中pTau181在血漿中的含量升高了3.5倍，而MCI組則有中等水平的升高。相反，所有額顳葉癡呆類型的患者，其血漿pTau181含量與HC組基本相同，這表明血漿pTau181可以將臨床診斷為AD的患者與其他癡呆類型患者區(qū)分開[5]。
5、p-tau與認(rèn)知障礙
Janelidze等研究發(fā)現(xiàn)血漿pTau181可將AD與非AD神經(jīng)退行性疾病區(qū)別開來，其準(zhǔn)確性與Tau PET和CSF pTau181相似[6]。
6、結(jié)論
綜上所述，這里討論的結(jié)果表明，血液中的p-tau生物標(biāo)志物是檢測AD、監(jiān)測病情發(fā)展和進(jìn)行鑒別診斷的一種有前途的方法，因此適合用于臨床診斷和預(yù)后，以及評估候選治療方法。
參考文獻(xiàn)
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[2] Mielke M M , Frank R D , Dage J L , et al. Comparison of Plasma Phosphorylated Tau Species With Amyloid and Tau Positron Emission Tomography, Neurodegeneration, Vascular Pathology, and Cognitive Outcomes[J]. JAMA Neurology, 2021(4).
[3] Karikari TK, Ashton NJ, Brinkmalm G, Brum WS, Benedet AL, Montoliu-Gaya L, Lantero-Rodriguez J, Pascoal TA, Suárez-Calvet M, Rosa-Neto P, Blennow K, Zetterberg H. Blood phospho-tau in Alzheimer disease: analysis, interpretation, and clinical utility. Nat Rev Neurol. 2022 Jul;18(7):400-418. doi: 10.1038/s41582-022-00665-2. Epub 2022 May 18. PMID: 35585226.
[4] Barthélemy, N.R., Li, Y., Joseph-Mathurin, N. et al. A soluble phosphorylated tau signature links tau, amyloid and the evolution of stages of dominantly inherited Alzheimer’s disease. Nat Med 26, 398–407 (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0781-z
[5] Thijssen EH, La Joie R, Wolf A, et al. Diagnostic value of plasma phosphorylated tau181 in Alzheimer’s disease and frontotemporal lobar degeneration. Nat Med. 2020;26(3):387-397.
[6] Janelidze S , Mattsson N , Palmqvist S , et al. Plasma P-tau181 in Alzheimer's disease: relationship to other biomarkers, differential diagnosis, neuropathology and longitudinal progression to Alzheimer's dementia[J]. Nature medicine, 26(3):379-386.
